グルコサミンが高血糖をmTORC1活性化と糖毒性に結びつけ、糖尿病を促進する ｜安心・安全な『キチン chitin 甲壳素関連総合メーカー』なら甲陽ケミカル株式会社

要旨：
高血糖は糖尿病におけるβ細胞機能不全および多臓器合併症の主要な要因である。高血糖への慢性的曝露はmTORC1を過剰に刺激し、グルコース代謝を障害するとともに、小胞体ストレス、酸化ストレス、および炎症を促進することが知られているが、グルコースをmTORC1活性化に結び付ける上流の代謝シグナルは依然として明らかにされていない。本研究において、筆者らはグルコサミンを、高血糖による主要な損傷対象である膵島および腎臓におけるmTORC1シグナリングに上昇したグルコースを結びつける重要な代謝産物として同定した。13C6-グルコース代謝ラベリング、SGLT2阻害薬ダパグリフロジンまたはインスリンで処理した糖尿病ラットとそうでないものの比較検討、標的メタボロミクスおよび代謝フラックス解析を組み合わせた結果、組織グルコース濃度とグルコサミンが強く相関することが見出された。ヒトにおいても、2型糖尿病の有無を問わず、血漿グルコースとの同様の相関が保持されており、この相関はβ細胞機能と負の関連を示していた。
インビトロでの検討では、低用量のグルコサミンが膵島および腎近位尿細管細胞のmTORC1をO-GlcNAc化依存的に刺激した。β細胞における広範なリン酸化プロテオミクスおよびトランスクリプトミクス解析は、グルコサミンがmTORC1調節経路を活性化し、酸化ストレス、小胞体ストレス、および分化能の喪失を誘導することを明らかにした。β細胞mTORC1の遺伝的阻害（ヘテロ接合体Raptor欠損）ならびにSGLT2阻害によるグルコサミン/mTORC1軸の薬理学的阻害の両者が、β細胞ストレスを軽減し、血糖管理を改善し、β細胞機能を回復させた。
これらの知見は、グルコサミン/mTORC1経路が糖尿病におけるβ細胞および腎臓機能不全の重要な仲介因子であることを示している。